數據可靠性作爲(wéi / wèi)GMP規範實施的(de)基石之(zhī)一(yī / yì ／yí)，越來(lái)越受到(dào)監管部門和(hé / huò)企業重視，它并不(bù)是(shì)新産物，而(ér)是(shì)随着監管和(hé / huò)行業發展成爲(wéi / wèi)了(le／liǎo)新的(de)監管趨勢。數據可靠性涉及企業生産、質量、物料等等各部門，其中實驗室數據可靠性是(shì)曆來(lái)的(de)重點之(zhī)一(yī / yì ／yí)。2018年國(guó)家藥監局GMP飛行檢查和(hé / huò)跟蹤檢查公布的(de)實驗室數據可靠性缺陷，具體如下：  

一(yī / yì ／yí)、實驗室管理不(bù)符合要(yào / yāo)求，部分數據不(bù)真實  

（一(yī / yì ／yí)）西咪替丁原料藥紅外鑒别圖譜201706048批、201706055批和(hé / huò)201704003批雷同；201706017批、201706015批雷同；201704024批、201704025批和(hé / huò)201706037批雷同。  

（二）部分檢驗設備不(bù)能滿足現有産品檢驗需要(yào / yāo)，紅外主機、HPLC主機硬盤損壞，數據無備份；GC配置偏低，未配置工作站，相應圖譜記錄時(shí)間不(bù)真實，顯示爲(wéi / wèi)“1909年”。  

（三）實驗室發現空白但已簽名的(de)原始檢驗記錄。  

二、企業上(shàng)次跟蹤檢查嚴重缺陷部分内容整改不(bù)到(dào)位  

1.高效液相色譜儀工作站未實行三級權限管理，試驗人(rén)員均使用管理員賬号登錄進行操作；跟蹤審查日志未開啓；檢驗數據未進行備份；RH-FD-15平方真空冷凍幹燥機參數控制系統未進行權限設置，進入機房人(rén)員均可随意更改系統參數。  

2.針對“成品檢驗和(hé / huò)穩定性考察檢驗的(de)電腦系統時(shí)間多次修改”，企業采取的(de)整改措施爲(wéi / wèi)不(bù)準修改、加強培訓管理。企業對該缺陷發生的(de)原因分析不(bù)到(dào)位，未對修改系統時(shí)間後檢查的(de)穩定性考察數據進行對比分析風險評估，根據風險評估結果，采取相應的(de)糾正預防措施進行糾正。  

三、計算機化分析儀器未建立人(rén)員登錄、使用、授權、取消、變更的(de)程序。未規定質量受權人(rén)（質量負責人(rén)）、QC室主任和(hé / huò)操作人(rén)員權限。缺少手動積分、删除數據、修改時(shí)間的(de)控制措施。  

四、數據管理不(bù)規範。計算機化系統人(rén)員不(bù)明确自己的(de)職責和(hé / huò)權限，無相應的(de)使用和(hé / huò)管理的(de)培訓，沒有建立數據備份與恢複的(de)操作規程，未定期對數據進行備份。原子(zǐ)吸收光譜儀計算機系統無審計追蹤功能，未使用密碼來(lái)控制系統登錄；Agilent1200高效液相色譜儀，原藥材含量測定的(de)圖譜手動積分或者數據廢棄後操作人(rén)員沒有記錄過程，未經主管批準。  

五、企業存在(zài)記錄不(bù)真實、選擇性使用電子(zǐ)數據等數據可靠性問題。  

（一(yī / yì ／yí)）企業擅自将枸橼酸鐵铵維B1糖漿Ⅱ中防腐劑對羟基苯甲酸乙酯的(de)投料量增加爲(wéi / wèi)批準處方量的(de)4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生産的(de)24批次産品，相關批次批生産記錄及物料發放領用等記錄不(bù)真實。如：批号爲(wéi / wèi)20170201的(de)對羟基苯甲酸乙酯于(yú)2017年7月4日取樣90克，但在(zài)貨位卡無相應記錄；對羟基苯甲酸乙酯物料進出(chū)台賬（2017年3月21日至4月24日）與乙醇貨位卡（2018年3月4日至29日）中兩位記錄人(rén)的(de)簽名前後不(bù)一(yī / yì ／yí)緻。  

（二）高效液相色譜儀（設備編号：C60015）系統使用日志顯示，該公司于(yú)2017年7月9日10:06:54、10:38:13、11:10:30、11:43:18、12:15:12、12:51:34、13:43:23進行了(le／liǎo)七次進針操作，用于(yú)測定對羟基苯甲酸乙酯的(de)有關物質項目。因10:38:13、11:43:18兩針的(de)結果與預期不(bù)符，檢驗員直接将該兩次結果遺棄而(ér)未進行調查。  

（三）紅外分光光度計（設備編号：C60055）操作員具有清除數據的(de)權限；原子(zǐ)吸收分光光度計（設備編号：C60046）實驗員具有删除樣品的(de)權限；Agilent高效液相色譜儀（編号：C60064）檢驗員具有包括數據删除和(hé / huò)系統配置的(de)修改在(zài)内的(de)“所有權限”。  

六、數據可靠性不(bù)符合要(yào / yāo)求，關鍵記錄及數據未保存，生産及質量控制無法溯源，文件記錄不(bù)規範。  

（一(yī / yì ／yí)）20151001批解郁安神顆粒無批生産記錄及檢驗記錄，20160601批解郁安神顆粒缺少對應批次中藥飲片、浸膏、中間體及成品檢驗的(de)HPLC色譜圖電子(zǐ)數據。  

（二）部分輔助記錄（如中藥材留樣登記台賬）未進行歸檔；20160601、20171201批解郁安神顆粒生産記錄中均存在(zài)遮蓋原始數據修改記錄的(de)情況。  

（三）未建立計算機化系統管理程序，未對計算機化系統驗證、關鍵數據管理、系統安全管理及清單管理等制定相關的(de)管理規程。  

（四）兩份相同版本号的(de)《解郁安神顆粒中間體質量标準》（TS-QC-j001-02）規定的(de)解郁安神浸膏檢測項目不(bù)同。  

七、數據可靠性不(bù)符合要(yào / yāo)求，關鍵記錄存在(zài)信息不(bù)一(yī / yì ／yí)緻、未保存、無法溯源等情況。  

（一(yī / yì ／yí)）企業不(bù)保存《物料貨位卡》，在(zài)物料發放結束後銷毀，僅使用未受控的(de)word電子(zǐ)文檔記錄；不(bù)保存生産車間設備使用日志。  

（二）保胎靈（批号20150701）批生産記錄顯示批量爲(wéi / wèi)90萬片，但财務《記賬憑證》成本核算顯示該批次的(de)批量爲(wéi / wèi)48萬片。  

（三）采購自A公司的(de)3批阿膠無供貨商随貨同行單，且A公司自2015年以(yǐ)來(lái)對該企業開具的(de)發票明細中無阿膠，企業相關批次阿膠采購情況不(bù)能溯源。  

（四）實驗室高效液相色譜儀的(de)《儀器使用日志》每天使用一(yī / yì ／yí)張記錄頁，且每張記錄頁僅記錄1-2條儀器使用信息，剩餘部分留空，記錄不(bù)連續，存在(zài)潛在(zài)修改的(de)可能性。  

（五）除批生産記錄、檢驗記錄外，其它的(de)輔助記錄未受控發放；已作廢的(de)文件無作廢标識。  

八、數據可靠性問題。  

（一(yī / yì ／yí)）未能提供檢驗原始記錄。未能提供160201批女寶膠囊部分原藥材檢驗原始記錄；未能提供150601批白芍（用于(yú)保胎靈生産）和(hé / huò)140401批白芍（用于(yú)保胎靈、女寶膠囊生産）的(de)檢驗原始記錄；未能提供140401批和(hé / huò)150701批阿膠（用于(yú)保胎靈、女寶膠囊生産）的(de)檢驗原始記錄；未能提供131101批穿山龍（用于(yú)接骨續筋片生産）和(hé / huò)150901批焦槟榔委托檢驗報告和(hé / huò)委托檢驗合同。  

（二）檢驗原始記錄中多次出(chū)現計算錯誤。續斷（批号：151001、150601、180401），計算公式中未代入稀釋倍數，含量測定結果比實際結果減少了(le／liǎo)10倍。菟絲子(zǐ)（批号：151001），計算公式中稀釋倍數代錯，含量測定結果比實際結果減少了(le／liǎo)10倍。桃仁（批号：150701），計算公式中稀釋倍數代錯，含量測定結果比實際結果增加了(le／liǎo)2.5倍，标準規定不(bù)得少于(yú)2.0%，原始記錄中錯誤計算結果爲(wéi / wèi)4.3%，代入正确稀釋倍數計算結果爲(wéi / wèi)1.7%，實際檢驗結果不(bù)合格。檢驗人(rén)員、複核人(rén)員、化學實驗室負責人(rén)均未能發現以(yǐ)上(shàng)錯誤。  

（三）計算機化系統人(rén)員權限設置不(bù)合理。化學實驗室電腦設立二級權限（管理員、分析員），用分析員帳号進入電腦，電腦中所有文件（包括檢驗原始數據文件）均可删除，管理員可修改電腦系統時(shí)間。液相色譜儀軟件設立三級權限（管理員、分析員、操作員），分析員帳号未設立密碼，用分析員帳号進入色譜軟件系統不(bù)能修改檢驗方法和(hé / huò)積分參數，用管理員（化驗室主任）帳号進入系統，可修改檢驗方法和(hé / huò)積分參數，但現場發現管理員不(bù)熟悉修改積分參數相關要(yào / yāo)求。調查發現自2017年起，液相色譜儀軟件管理員爲(wéi / wèi)該化驗室主任，但該化驗室主任于(yú)2018年4月21日才由倉庫主任調任現化驗室主任。現場查閱170601批酸棗仁電子(zǐ)圖譜，調閱的(de)電子(zǐ)圖譜未能複原原始檢驗記錄中的(de)積分結果，積分參數經反複覆蓋并且未保存。  

九、實驗室數據管理不(bù)規範。  

（一(yī / yì ／yí)）實驗室未按照企業制定的(de)《實驗室原始數據的(de)管理規定》對薄層色譜照片進行電子(zǐ)數據管理，僅由實驗員手機拍照後打印，原始電子(zǐ)照片未進行統一(yī / yì ／yí)存儲和(hé / huò)備份。  

（二）實驗室大(dà)型精密儀器未達到(dào)三級權限管理要(yào / yāo)求：HPLC、GC、IR和(hé / huò)AAS等儀器的(de)計算機windows系統登錄均未設置分級權限，實驗室QC主管xxx爲(wéi / wèi)HPLC、GC、AAS計算機管理員，采購部人(rén)員xxx爲(wéi / wèi)IR計算機管理員，且windows的(de)删除權限未被禁止，僅禁止了(le／liǎo)時(shí)間修改功能。實驗室檢驗員均使用計算機管理員帳戶進行儀器操作。  

（三）HPLC（編号：JY-014）計算機中存在(zài)部分難以(yǐ)溯源文件，如存儲通道(dào)爲(wéi / wèi)G盤新建文件夾201文件夾中記錄有2016.3.4的(de)進樣數據（包括氨基比林對照1、2，咖啡因，溶劑，樣1-2），提示爲(wéi / wèi)酚氨咖敏顆粒，但電子(zǐ)數據無樣品名稱、批号等信息，且追溯儀器使用記錄未見登記、未出(chū)報告；如存儲通道(dào)爲(wéi / wèi)G盤成品半成品酚氨咖敏顆粒1600302成品馬來(lái)酸氯苯那敏的(de)文件夾中包含“新建文件夾”，其中有文件名爲(wéi / wèi)“樣1-1,樣1-2,樣1-3,樣1-4”的(de)數據，且追溯儀器使用記錄未見登記、未出(chū)報告。  

十、計算機化系統不(bù)符合要(yào / yāo)求。  

（一(yī / yì ／yí)）紫外分光光度計、高效液相色譜儀、氣相色譜儀、原子(zǐ)吸收分光光度計等均爲(wéi / wèi)單機版，均未配備審計追蹤功能。  

（二）高效液相色譜儀色譜工作站是(shì)N2000，版本号是(shì)4.0，無賬戶登錄和(hé / huò)分級權限控制，電腦系統未禁止剪切、删除、重命名等功能，系統時(shí)間亦未鎖定。  

（三）電腦系統無QA人(rén)員登錄賬号。  

十一(yī / yì ／yí)、數據管理和(hé / huò)文件記錄。  

（一(yī / yì ／yí)）液相色譜儀（SH-10-03）工作電腦的(de)回收站中發現有2018年5月25日删除的(de)2014年3月的(de)栀子(zǐ)檢驗系統适用性試驗數據。企業整改未針對防止删除數據問題再次發生采取預防措施。  

（二）QC實驗室檢驗台賬、取樣台賬，QA變更台賬、偏差台賬均爲(wéi / wèi)Word格式的(de)電子(zǐ)版本，儲存上(shàng)述台賬的(de)電腦無權限管理設置。經現場核對，中藥材檢驗台賬中部分批次檢驗結果項目爲(wéi / wèi)空白，檢驗台賬中部分中藥材批次信息與原輔料台賬中的(de)相應信息不(bù)一(yī / yì ／yí)緻。  

十二、QC實驗室管理不(bù)符合要(yào / yāo)求  

1.查看6批五維他(tā)口服溶液含量測定高效液相圖譜，檢測前未進行色譜條件與系統适用性實驗，檢測時(shí)對照品和(hé / huò)樣品配制1份、進2針。  

2.物料部分檢測項目委托鄂州市食品藥品檢驗檢測中心檢驗，但現場不(bù)能提供相關檢測報告。  

3.高效液相色譜儀和(hé / huò)紅外光譜儀電腦時(shí)間未鎖定，高效液相儀未進行計算機化系統驗證，紅外光譜儀電腦使用日志存在(zài)修改電腦時(shí)間現象。  

參考文獻來(lái)源于(yú)：制藥微生物檢測  

質量控制部

2019年06.03