編者按:

　　藥品不(bù)良反應信息通報制度是(shì)我國(guó)藥品監督管理部門爲(wéi / wèi)保障公衆用藥安全而(ér)建立的(de)一(yī / yì ／yí)項制度。《藥品不(bù)良反應信息通報》（以(yǐ)下簡稱《通報》）公開發布以(yǐ)來(lái)，對推動我國(guó)藥品不(bù)良反應監測工作，保障廣大(dà)人(rén)民群衆用藥安全起到(dào)了(le／liǎo)積極作用。

　　本期通報的(de)是(shì)麥考酚類藥品的(de)生殖毒性風險。麥考酚類藥品是(shì)免疫抑制劑，主要(yào / yāo)與環孢素及皮質類固醇合并使用，預防接受同種異體腎髒或肝髒移植患者發生急性排斥反應。麥考酚類藥品主要(yào / yāo)包括麥考酚酸鈉和(hé / huò)嗎替麥考酚酯。歐洲藥品管理局發布警示信息，提示在(zài)可選擇其他(tā)預防移植排斥的(de)藥品時(shí)，妊娠婦女禁忌使用麥考酚類藥品。近期,國(guó)家藥品不(bù)良反應監測中心對麥考酚類藥品進行了(le／liǎo)安全性評估,認爲(wéi / wèi)該類藥品存在(zài)生殖毒性風險。爲(wéi / wèi)使醫務人(rén)員、藥品生産經營企業以(yǐ)及公衆了(le／liǎo)解麥考酚類藥品的(de)安全性問題，尤其是(shì)生殖毒性風險，特通報此類藥品。本通報旨在(zài)提醒廣大(dà)醫務人(rén)員在(zài)選擇用藥時(shí)，進行充分的(de)風險/獲益評估，告知患者可能存在(zài)的(de)用藥風險；生産企業應盡快完善藥品說(shuō)明書安全性信息，加強藥品上(shàng)市後安全性研究及不(bù)良反應的(de)跟蹤監測工作，采取有效措施，降低嚴重藥品不(bù)良反應的(de)發生，保障公衆的(de)用藥安全。

關注麥考酚類藥品的(de)生殖毒性風險

　　麥考酚類藥品爲(wéi / wèi)免疫抑制劑，主要(yào / yāo)與環孢素及皮質類固醇合并使用，預防接受同種異體腎髒或肝髒移植患者發生急性排斥反應。麥考酚類藥品主要(yào / yāo)包括麥考酚酸鈉和(hé / huò)嗎替麥考酚酯。嗎替麥考酚酯是(shì)麥考酚酸的(de)2-嗎啉基乙酯，與麥考酚酸發揮相同的(de)免疫抑制作用。

　　麥考酚類藥品的(de)生殖毒性風險持續引起各國(guó)監管部門的(de)關注。近期，國(guó)家藥品不(bù)良反應監測中心對該類藥品進行了(le／liǎo)安全性評估，提示關注其生殖毒性風險。

　　一(yī / yì ／yí)、麥考酚類藥品生殖毒性風險及相關證據

　　近期，歐洲藥品管理局（EMA）發布警示信息，提示在(zài)可選擇其它預防移植排斥的(de)藥品時(shí)，妊娠婦女禁忌使用麥考酚類藥品，并在(zài)藥品說(shuō)明書中更新了(le／liǎo)禁忌症、風險控制建議等内容。更新的(de)産品信息強調了(le／liǎo)使用本藥的(de)婦女和(hé / huò)男性應采取有效的(de)避孕措施，在(zài)用藥前以(yǐ)及治療過程中根據需要(yào / yāo)進行妊娠測試，以(yǐ)排除非計劃妊娠。

　　EMA對麥考酚類産品采取風險控制措施是(shì)基于(yú)一(yī / yì ／yí)項對嗎替麥考酚酯的(de)評估報告。由于(yú)嗎替麥考酚酯口服或靜脈給藥後轉化爲(wéi / wèi)麥考酚酸，因此麥考酚酸鈉應當考慮與嗎替麥考酚酯産品相同的(de)風險。

　　EMA在(zài)評估報告中指出(chū)，在(zài)暴露于(yú)嗎替麥考酚酯的(de)婦女中，約45-49%的(de)妊娠發生了(le／liǎo)自發性流産，與之(zhī)相比，在(zài)接受其他(tā)免疫抑制劑治療的(de)實體器官移植患者中的(de)報告發生率爲(wéi / wèi)12-33%。母體妊娠期間暴露于(yú)嗎替麥考酚酯的(de)胎兒中，報告的(de)畸形發生率爲(wéi / wèi)23-27%，與之(zhī)相比，在(zài)接受其他(tā)免疫抑制劑治療的(de)移植患者中出(chū)生畸形發生率爲(wéi / wèi)4-5%，在(zài)總人(rén)群中出(chū)生畸形發生率爲(wéi / wèi)2-3%。與嗎替麥考酚酯相關的(de)畸形包括耳、眼和(hé / huò)顔面畸形，先天性心髒病包括間隔缺損，多指或并指，氣管食管畸形如食管閉鎖，對神經系統的(de)影響如脊柱裂，以(yǐ)及腎髒畸形等。EMA已在(zài)藥品說(shuō)明書中更新了(le／liǎo)禁忌症、風險控制建議等内容。更新的(de)産品信息強調了(le／liǎo)使用本藥品的(de)婦女和(hé / huò)男性應采取有效的(de)避孕措施，在(zài)用藥前以(yǐ)及治療過程中根據需要(yào / yāo)進行妊娠測試，以(yǐ)排除非計劃妊娠。

　　二、麥考酚類藥品不(bù)良反應監測情況

　　（一(yī / yì ／yí)）我國(guó)藥品不(bù)良反應數據庫監測情況

　　2004年1月1日至2016年3月31日間，國(guó)家藥品不(bù)良反應病例報告數據庫共收到(dào)2000餘例含麥考酚類藥品不(bù)良反應/事件報告，嚴重報告占49.6%，主要(yào / yāo)來(lái)源于(yú)生産企業收集的(de)報告（62.14%）。涉及的(de)不(bù)良反應主要(yào / yāo)累及胃腸系統、泌尿系統、呼吸系統、全身性損害、血液系統等。可能與生殖毒性風險相關的(de)個(gè)例報告有3例，其中2例爲(wéi / wèi)女性，不(bù)良反應均表現爲(wéi / wèi)自然流産；1例爲(wéi / wèi)男性，涉及不(bù)良反應表現爲(wéi / wèi)***異常。

　　患者,女，31歲，因“系統性紅斑狼瘡”于(yú)2009年6月起開始服用嗎替麥考酚酯膠囊500mg，同時(shí)服用甲潑尼龍片和(hé / huò)硫酸羟氯喹片。服藥至2012年3月22日左右檢查發現懷孕38天，3月29日晨複查B超胚胎正常，3月29日下午出(chū)現******症狀，3月30日患者發生自然流産。

　　另外，我國(guó)藥品不(bù)良反應監測數據及中文文獻資料均提示，麥考酚類藥品除了(le／liǎo)說(shuō)明書推薦适應症外，尚有近15%的(de)報告用藥原因爲(wéi / wèi)心髒移植、骨髓移植造血幹細胞移植、肺移植、胰腎聯合移植、自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、IgA腎病、幹燥綜合征等。因此，麥考酚類藥品在(zài)臨床存在(zài)超适應症使用的(de)情況，會增加生殖毒性風險的(de)發生。

　　（二）世界衛生組織藥品不(bù)良反應數據庫監測情況

　　截至2016年8月30日，以(yǐ)活性物質Mycophenolic Acid（麥考酚酸）爲(wéi / wèi)檢索詞，世界衛生組織（WHO）藥品不(bù)良反應病例報告數據庫（Vigibase）共有2.5萬餘例報告。其中500餘例爲(wéi / wèi)生殖毒性風險報告，共涉及不(bù)良反應表現1000餘例次，主要(yào / yāo)表現爲(wéi / wèi)流産（14.4%）、先天性異常（8.4%）、耳畸形（7.1%）、胃腸道(dào)畸形（4.1%）、生長遲緩（3.0%）、心髒畸形（2.9%）、腭裂（2.8%）、眼畸形（2.4%）、室間隔缺損（2.2%）、畸形（2.2%）、胎兒死亡（2.2%）等。

　　三、相關建議

　　國(guó)家藥品不(bù)良反應監測中心對麥考酚類藥品進行了(le／liǎo)安全性評價，認爲(wéi / wèi)盡管含麥考酚類藥品的(de)生殖毒性風險在(zài)我國(guó)病例數量較少，但其生殖毒性風險在(zài)國(guó)際上(shàng)已經得到(dào)确認。結合該藥品在(zài)我國(guó)的(de)使用現狀，國(guó)家食品藥品監督管理總局建議：

　　（一(yī / yì ／yí)）醫務人(rén)員根據麥考酚類藥品說(shuō)明書推薦适應症使用該類産品。對于(yú)說(shuō)明書推薦适應症之(zhī)外的(de)狼瘡性腎炎和(hé / huò)其他(tā)免疫性疾病，鑒于(yú)目前尚無可靠的(de)循證醫學證據，建議醫務人(rén)員權衡該類藥品的(de)風險獲益，規範臨床使用。

　　（二）生産企業應加強安全用藥宣傳，科學推介産品，及時(shí)将安全性信息的(de)變更情況告知處方醫生；加強上(shàng)市後研究，爲(wéi / wèi)臨床合理用藥提供依據；及時(shí)完善藥品說(shuō)明書安全警示信息。