□ 中國(guó)醫藥報記者  落楠 

    “由國(guó)家食品藥品監管總局委托中國(guó)醫藥包裝協會開展的(de)‘藥包材變更研究項目’草稿已經完成，在(zài)此我們想征求在(zài)座企業的(de)意見，對草稿進行進一(yī / yì ／yí)步完善。”在(zài)近日于(yú)北京召開的(de)藥包材與藥品關聯審評審批讨論會上(shàng)，面對300餘位來(lái)自制劑企業、藥包材企業及檢驗設備企業的(de)參會代表，中國(guó)醫藥包裝協會秘書長蔡弘說(shuō)。

    現在(zài)距CFDA發布《總局關于(yú)藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的(de)公告》已近一(yī / yì ／yí)年。随着藥包材與藥用輔料審評審批制度與國(guó)際接軌，我國(guó)藥包材行業正在(zài)醞釀着新變局。與會的(de)企業代表和(hé / huò)專家普遍認爲(wéi / wèi)，在(zài)制劑企業的(de)藥包材供應商管理和(hé / huò)藥審部門的(de)審評審批中， “風險”已經成爲(wéi / wèi)重要(yào / yāo)的(de)評價因素。

    制劑企業基于(yú)風險的(de)取舍

    “藥品生産企業成爲(wéi / wèi)藥品質量主體責任的(de)***負責人(rén)，制劑企業對選擇的(de)包材負責，包材企業對申報材料的(de)真實性負責，這(zhè)是(shì)我們制定指南的(de)一(yī / yì ／yí)個(gè)基本原則。”在(zài)讨論會上(shàng)，蔡弘同時(shí)爲(wéi / wèi)包材企業預警，“關聯審評後，制劑企業對包材的(de)選擇會更爲(wéi / wèi)嚴格。藥包材企業必須接受的(de)現實是(shì)，如果包材産品存在(zài)較大(dà)的(de)風險，達不(bù)到(dào)制劑企業的(de)要(yào / yāo)求，極有可能面臨出(chū)局的(de)風險。”

    這(zhè)或許并不(bù)是(shì)危言聳聽。蘇州百特醫療用品有限公司（以(yǐ)下簡稱百特）和(hé / huò)西安楊森制藥有限公司（以(yǐ)下簡稱西安楊森）在(zài)介紹對藥包材變更及供應商管理時(shí)，均表達了(le／liǎo)對藥包材“風險”的(de)關注與控制。

    來(lái)自百特醫療産品研發中心的(de)王海濤博士展示了(le／liǎo)百特的(de)藥包材相關變更風險評估流程。在(zài)涉及供應商名稱、地(dì / de)址、包材原材料等近20種變更中，要(yào / yāo)進行6~19種不(bù)同項目的(de)評估，而(ér)無論何種變更，質量評估、風險評估和(hé / huò)供應商質量評估都是(shì)必須進行的(de)項目。具體到(dào)技術環節，以(yǐ)溶液袋膜聚丙烯變更爲(wéi / wèi)例，百特将從物理性能評估、功能性評估、無菌保證評估、化學評估、生物相容性評估和(hé / huò)溶液相容性評估測試等方面，綜合分析包材變更對密閉性、析出(chū)成分等因素的(de)影響，評價變更的(de)風險。在(zài)整個(gè)評估的(de)流程中，如果前序環節沒有足夠的(de)數據支撐其有效性，百特将在(zài)後續環節進行大(dà)量研究，以(yǐ)驗證這(zhè)種“不(bù)等效”對産品質量的(de)影響，以(yǐ)及是(shì)否需要(yào / yāo)開發新工藝。“我們所做的(de)所有評估工作，是(shì)爲(wéi / wèi)了(le／liǎo)确保包材變更對産品安全性沒有任何的(de)不(bù)良影響。”王海濤總結道(dào)。

    與百特類似，西安楊森在(zài)變更包材上(shàng)也(yě)進行嚴格把關。西安楊森質量認證部經理張倩倩介紹，如果變更的(de)等效性在(zài)評估、現場審核和(hé / huò)其後的(de)三批樣品驗證環節無法證明其等效性，則西安楊森可能會選擇新的(de)供應商。

    藥審部門基于(yú)風險的(de)審評

    “可能有業内同行認爲(wéi / wèi)，藥審部門在(zài)包材審評時(shí)是(shì)按照同一(yī / yì ／yí)尺度進行，這(zhè)是(shì)一(yī / yì ／yí)種不(bù)正确的(de)認識。”國(guó)家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（CDE）蔣煜糾正，“CDE在(zài)審評時(shí)一(yī / yì ／yí)直秉持風險控制的(de)理念，在(zài)對包材産品質量把控性進行風險分析的(de)基礎上(shàng)進行審評。”

    蔣煜介紹，基于(yú)來(lái)源分析，判斷一(yī / yì ／yí)種包材是(shì)否爲(wéi / wèi)高風險用途包材，主要(yào / yāo)看其用于(yú)制劑的(de)給藥途徑，及包材的(de)來(lái)源、使用和(hé / huò)質控經驗。參考《總局關于(yú)藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的(de)公告》，高風險藥包材一(yī / yì ／yí)般包括用于(yú)吸入制劑、注射劑、眼用制劑的(de)藥包材，新材料、新結構、新用途的(de)藥包材，以(yǐ)及總局根據監測數據特别要(yào / yāo)求監管的(de)藥包材。“直接接觸口鼻的(de)制劑風險等級較高，目前認識不(bù)夠充分的(de)包材風險等級也(yě)較高。”他(tā)歸納總結道(dào)。

    “基于(yú)風險評估對藥包材開展技術審評的(de)基本邏輯是(shì)，藥包材不(bù)僅要(yào / yāo)符合包材本身的(de)質量要(yào / yāo)求，還要(yào / yāo)符合制劑的(de)質量要(yào / yāo)求，審評的(de)主線是(shì)以(yǐ)制劑爲(wéi / wèi)主選擇合适的(de)包材，而(ér)不(bù)是(shì)以(yǐ)包材來(lái)匹配制劑，因爲(wéi / wèi)符合質量要(yào / yāo)求的(de)包材不(bù)一(yī / yì ／yí)定符合制劑的(de)要(yào / yāo)求。”蔣煜介紹，曾經有某企業的(de)人(rén)重組促血紅細胞生成素與預填充式注射器包裝系統不(bù)相容，導緻使用者中純紅細胞再生障礙性貧血（PCRA）發生率增加。“産品上(shàng)市多年後，企業替換穩定劑，用聚山梨酯80替代人(rén)血清白蛋白，結果發生了(le／liǎo)PCRA增加的(de)狀況。後來(lái)企業調查發現，是(shì)由于(yú)聚山梨酯80從預填充式注射器的(de)無塗層橡膠組分中浸出(chū)了(le／liǎo)少量的(de)硫化劑，***終用含氟聚合物塗層組件替代橡膠組件來(lái)解決問題。”蔣煜認爲(wéi / wèi)，這(zhè)個(gè)極端案例說(shuō)明了(le／liǎo)關聯審評的(de)重要(yào / yāo)性，也(yě)說(shuō)明了(le／liǎo)制劑企業必須對産品質量負***責任。

    包材企業的(de)責任并未減輕

    在(zài)關聯審評中，制劑企業是(shì)産品質量***責任人(rén)。但業内普遍認爲(wéi / wèi)，這(zhè)并不(bù)意味着包材企業的(de)責任減輕，在(zài)配合企業研究、提高産品質量方面，包材企業的(de)角色不(bù)容缺位。

    “關聯審評審批制度給制劑企業和(hé / huò)包材企業創造了(le／liǎo)密切合作和(hé / huò)技術交流的(de)機會，從而(ér)更好地(dì / de)确保藥品質量和(hé / huò)用藥安全。在(zài)這(zhè)個(gè)過程中，包材企業同樣要(yào / yāo)對制劑企業負責，管控好藥包材的(de)變更，與制劑企業一(yī / yì ／yí)道(dào)采取科學的(de)評估手段，避免藥包材的(de)變更給藥物帶來(lái)不(bù)良影響。”王海濤如此表示。

    張倩倩的(de)表述則更爲(wéi / wèi)直接而(ér)具體，“在(zài)确認變更實施方案時(shí)，如果供應商進行研究并給制劑企業提供更多的(de)信息，會便于(yú)制劑企業快速做出(chū)判斷，縮短變更評價的(de)周期。”

    而(ér)從審評部門的(de)角度看，包材企業對制劑企業的(de)研究進行輔助和(hé / huò)支持同樣必不(bù)可少。“制劑CTD文件中要(yào / yāo)求制劑企業描述針對所選用包材進行的(de)支持性研究，提供研究資料說(shuō)明制劑和(hé / huò)附帶溶劑或者給藥裝置的(de)相容性，但如果沒有包材企業給制劑企業提供必要(yào / yāo)的(de)信息作爲(wéi / wèi)支持，很多研究難以(yǐ)進行。”蔣煜解釋，“制劑企業很難找到(dào)開展工作的(de)方向，可能會有大(dà)海撈針的(de)感覺。”

    另有業内人(rén)士認爲(wéi / wèi)，關聯審評給了(le／liǎo)包材企業一(yī / yì ／yí)個(gè)提升質量的(de)機會。一(yī / yì ／yí)位業内人(rén)士說(shuō)：“現在(zài)很多包材企業覺得沒有需要(yào / yāo)變更的(de)地(dì / de)方，但其實包材企業對以(yǐ)前用了(le／liǎo)什麽材料、中間有沒有原材料變化沒有足夠的(de)認識，正好借這(zhè)次機會（關聯審評）補課。”