醫藥網3月23日訊3月21日，國(guó)家食品藥品監督管理總局在(zài)官方網站發布《藥品生産場地(dì / de)變更注冊審批管理規定》的(de)征求意見稿，同時(shí)在(zài)中國(guó)政府法制信息網公開征求意見系統挂網，面向社會公開征求意見。  

此時(shí)距離上(shàng)一(yī / yì ／yí)次CFDA就(jiù)藥品生産場地(dì / de)變更注冊審批公開征求意見已經超過了(le／liǎo)五個(gè)月。作爲(wéi / wèi)在(zài)技術轉讓、委托生産、企業兼并重組、異地(dì / de)搬遷、改建擴建等各種情形之(zhī)中都有可能發生的(de)環節，藥品生産場地(dì / de)變更的(de)手續繁瑣與否、審批渠道(dào)通暢與否對于(yú)藥品生産企業的(de)重要(yào / yāo)性毋庸置疑。而(ér)一(yī / yì ／yí)個(gè)現實的(de)情況則是(shì)，在(zài)相當長一(yī / yì ／yí)段時(shí)間以(yǐ)來(lái)，我國(guó)一(yī / yì ／yí)直未對藥品生産場地(dì / de)變更的(de)注冊管理提出(chū)統一(yī / yì ／yí)要(yào / yāo)求，相關要(yào / yāo)求散見于(yú)藥品技術轉讓有關的(de)文件以(yǐ)及《藥品注冊管理辦法》之(zhī)中，這(zhè)也(yě)就(jiù)造成在(zài)具體操作層面上(shàng)，申請條件和(hé / huò)要(yào / yāo)求、審批程序等都不(bù)盡相同。  

而(ér)即将通過征求意見正式發布的(de)《藥品生産場地(dì / de)變更注冊審批管理規定》則将使得這(zhè)種情況大(dà)爲(wéi / wèi)改觀。相較于(yú)此前的(de)版本，新版《征求意見稿》在(zài)保留原有要(yào / yāo)求的(de)基礎上(shàng)，在(zài)更大(dà)程度上(shàng)簡化了(le／liǎo)藥品生産場地(dì / de)變更的(de)注冊審評，也(yě)更爲(wéi / wèi)明确了(le／liǎo)藥品上(shàng)市許可持有人(rén)制度在(zài)未來(lái)将要(yào / yāo)扮演的(de)角色。當然，一(yī / yì ／yí)些要(yào / yāo)求也(yě)更爲(wéi / wèi)細化，例如對于(yú)制劑與原料藥的(de)不(bù)同規定。  

更值得注意的(de)一(yī / yì ／yí)點是(shì)，在(zài)藥品上(shàng)市許可持有人(rén)制度已被明确納入《藥品管理法》修訂的(de)大(dà)背景下，此次CFDA所公布的(de)藥品生産場地(dì / de)注冊變更流程簡化，以(yǐ)及此前所明确的(de)藥品技術轉讓要(yào / yāo)求松綁，都明顯透露出(chū)來(lái)一(yī / yì ／yí)個(gè)信号：中國(guó)醫藥産業即将迎來(lái)一(yī / yì ／yí)個(gè)巨大(dà)的(de)資源整合與置換的(de)時(shí)代，格局重構之(zhī)下，藥品生産企業之(zhī)間的(de)兼并重組是(shì)一(yī / yì ／yí)個(gè)必然的(de)趨勢，一(yī / yì ／yí)大(dà)批中小型制藥企業或許從此退出(chū)曆史舞台！  

1、兩版征求意見：異同在(zài)哪？  

***大(dà)的(de)不(bù)同，在(zài)于(yú)對藥品上(shàng)市許可持有人(rén)制度的(de)表述。  

2017年10月12日，食藥監總局辦公廳發布了(le／liǎo)公開征求《藥品生産場地(dì / de)變更簡化注冊審批管理規定（征求意見稿）》及《藥品生産場地(dì / de)變更研究技術指導原則（征求意見稿）》意見，正式将藥品生産場地(dì / de)變更注冊這(zhè)一(yī / yì ／yí)話題提至公開讨論的(de)層面。  

之(zhī)所以(yǐ)要(yào / yāo)進行修改，***版時(shí)所提出(chū)的(de)目的(de)也(yě)很明确，即“爲(wéi / wèi)促進新藥研發成果和(hé / huò)生産技術合理流動，鼓勵藥品生産企業兼并重組，規範藥品生産場地(dì / de)變更的(de)注冊行爲(wéi / wèi)。”而(ér)新版本的(de)表述則爲(wéi / wèi)“爲(wéi / wèi)促進新藥研發成果轉化和(hé / huò)生産技術合理流動，鼓勵藥品上(shàng)市許可持有人(rén)、藥品生産企業兼并重組，規範藥品生産場地(dì / de)變更的(de)注冊行爲(wéi / wèi)”。***的(de)區别，在(zài)于(yú)新版本對藥品上(shàng)市許可持有人(rén)進行了(le／liǎo)突出(chū)。  

之(zhī)所以(yǐ)如此，很大(dà)程度上(shàng)應當是(shì)因爲(wéi / wèi)随着藥品上(shàng)市許可持有人(rén)制度的(de)試行及即将來(lái)臨的(de)全面推廣，越來(lái)越多的(de)藥品生産場地(dì / de)變更的(de)行爲(wéi / wèi)會随之(zhī)發生。而(ér)其中在(zài)未來(lái)***容易發生的(de)一(yī / yì ／yí)種情況，便是(shì)同一(yī / yì ／yí)集團間的(de)藥品生産場地(dì / de)變更。在(zài)MAH制度下，藥品生産企業集團公司将各控股子(zǐ)公司的(de)藥品批準文号集中到(dào)集團公司持有将成爲(wéi / wèi)一(yī / yì ／yí)種趨勢，此後集團公司再按照各控股子(zǐ)公司的(de)生産加工能力将産品進行調配整合，使各子(zǐ)公司成爲(wéi / wèi)有特點、有優勢、有規模的(de)生産基地(dì / de)。  

而(ér)此次公布的(de)《藥品生産場地(dì / de)變更注冊審批管理規定》便對這(zhè)種情況進行了(le／liǎo)說(shuō)明，即“變更前後的(de)藥品生産地(dì / de)址均屬于(yú)同一(yī / yì ／yí)集團，經評估變更前後藥品質量保證體系基本一(yī / yì ／yí)緻，生産設備、标準操作規程、人(rén)員的(de)生産操作經驗等均保持一(yī / yì ／yí)緻，變更後的(de)藥品生産地(dì / de)址曾接受并通過總局核查機構組織的(de)GMP檢查或者生産現場檢查，”這(zhè)一(yī / yì ／yí)情形可以(yǐ)實行簡化注冊，申請人(rén)按照中度變更程序進行申報即可，即首先向總局提出(chū)變更補充申請，總局藥品神評機構受理補充申請後在(zài)規定期限内未予否定或者之(zhī)一(yī / yì ／yí)的(de)，申請人(rén)即可實施變更。如此一(yī / yì ／yí)來(lái)，集團内部申請變更的(de)手續繁瑣程度便大(dà)大(dà)降低。  

針對藥品上(shàng)市許可持有人(rén)，新版規定還根據MAH制度本身的(de)特點，針對性的(de)進行了(le／liǎo)規定，即“變更前後的(de)藥品生産地(dì / de)址均屬于(yú)同一(yī / yì ／yí)藥品上(shàng)市許可持有人(rén)的(de)藥品合同生産場地(dì / de)，經評估變更前後藥品質量保證體系基本一(yī / yì ／yí)緻，且變更後的(de)藥品生産地(dì / de)址曾接受并通過總局核查機構組織的(de)GMP檢查或者生産現場檢查。”這(zhè)一(yī / yì ／yí)情形同樣可以(yǐ)視爲(wéi / wèi)中度變更來(lái)進行簡化注冊。  

而(ér)另一(yī / yì ／yí)個(gè)值得注意的(de)區别，則在(zài)于(yú)兩份征求意見對于(yú)規定适用的(de)範圍定義有些許出(chū)入。在(zài)老版本中，中藥、化學藥品（原料藥、制劑）、生物制品等相關注冊申請的(de)申報、審評、審批都适用于(yú)此規定。而(ér)在(zài)***新的(de)表述中，則将“原料藥”提出(chū)在(zài)外，并另行表述，“已上(shàng)市原料藥的(de)藥品生産場地(dì / de)變更按照相關規定在(zài)原料藥、藥用輔料和(hé / huò)藥包材登記平台辦理相關信息變更登記。”  

第三點差異則在(zài)于(yú)對于(yú)進口藥品生産地(dì / de)址的(de)變更。按照原有的(de)規定要(yào / yāo)求，屬于(yú)進口藥品轉讓至中國(guó)境内引起的(de)藥品生産場地(dì / de)變更被批準時(shí)，轉讓前已取得用于(yú)境内分包裝的(de)大(dà)包裝《進口藥品注冊證》、境内分包裝批準證明文件的(de)，國(guó)家食品藥品監督管理總局應同時(shí)注銷大(dà)包裝《進口藥品注冊證》、境内分包裝批準證明文件。而(ér)在(zài)新版的(de)文件之(zhī)中，這(zhè)一(yī / yì ／yí)時(shí)限則被延長至兩年，即境外藥品制藥廠商及境内分包裝企業應當在(zài)相關補充申請獲得批準後2年内，提交注銷原大(dà)包裝及分包裝批準證明文件的(de)申請。  

而(ér)在(zài)變更分類上(shàng)，新老版本則基本上(shàng)沒有太多區别，都是(shì)基于(yú)藥品生産地(dì / de)址的(de)藥品生産質量管理規範（GMP）檢查曆史（包括生産現場檢查）、生産地(dì / de)址内所進行的(de)操作以(yǐ)及藥品的(de)類别（包括特殊制劑、中藥、生物制品等），根據對***終産品可能産生的(de)影響程度，藥品生産場地(dì / de)變更分爲(wéi / wèi)重大(dà)變更、中度變更、微小變更。  

【重大(dà)變更，是(shì)指對藥品的(de)安全性、有效性或者質量可控性有可能産生潛在(zài)較大(dà)影響的(de)變更。屬于(yú)重大(dà)變更的(de)，申請人(rén)應當向國(guó)家食品藥品監督管理總局（以(yǐ)下簡稱總局）提出(chū)藥品生産場地(dì / de)變更的(de)補充申請，由總局藥品審評機構受理、審評；審評符合要(yào / yāo)求的(de)，批準變更，發給補充申請批件。  

中度變更，是(shì)指對藥品的(de)安全性、有效性或者質量可控性有可能産生潛在(zài)影響，但影響較小的(de)變更。屬于(yú)中度變更的(de)，申請人(rén)應當向總局提出(chū)藥品生産場地(dì / de)變更的(de)補充申請，總局藥品審評機構受理補充申請後在(zài)規定期限内未予否定或者質疑的(de)，申請人(rén)可以(yǐ)實施該類變更。  

微小變更，是(shì)指對藥品的(de)安全性、有效性或者質量可控性一(yī / yì ／yí)般不(bù)會産生影響的(de)變更。屬于(yú)微小變更的(de)，申請人(rén)可以(yǐ)自行實施，同時(shí)向總局藥品審評機構年度報告相關變更情況。】  

2、資源整合浪潮來(lái)襲  

實際上(shàng)不(bù)管從哪個(gè)角度考慮，未來(lái)中國(guó)醫藥産業之(zhī)中資源向龍頭行業集中、産業結構進行大(dà)洗牌、中小企業在(zài)優勝劣汰之(zhī)下迅速消亡，這(zhè)都是(shì)一(yī / yì ／yí)個(gè)必然的(de)趨勢。而(ér)此次CFDA出(chū)台藥品生産場地(dì / de)注冊變更的(de)管理規定，一(yī / yì ／yí)方面自然是(shì)從規章制度方面予以(yǐ)明确，對行業進行規範，而(ér)另一(yī / yì ／yí)方，也(yě)自然的(de)促進了(le／liǎo)這(zhè)一(yī / yì ／yí)必然趨勢的(de)到(dào)來(lái)。  

首先要(yào / yāo)考慮的(de)是(shì)，爲(wéi / wèi)何國(guó)家層面可以(yǐ)在(zài)此時(shí)對藥品生産場地(dì / de)變更的(de)注冊審評予以(yǐ)寬松政策。作爲(wéi / wèi)與藥品生産過程中的(de)重要(yào / yāo)環節，藥品生産場地(dì / de)的(de)選擇與确認都是(shì)經過多重審批，尤其是(shì)在(zài)GMP規範愈發嚴格的(de)要(yào / yāo)求之(zhī)下，其确定與變動都與藥品的(de)生産質量息息相關。也(yě)正因此過去相關的(de)政策無法放開，一(yī / yì ／yí)個(gè)重要(yào / yāo)的(de)原因應當也(yě)是(shì)處于(yú)質量控制方面來(lái)考慮。但在(zài)如今，随着一(yī / yì ／yí)緻性評價政策的(de)逐步推進、各類GMP檢查的(de)頻繁進行，藥品的(de)生産質量與生産環境實際上(shàng)已經在(zài)一(yī / yì ／yí)定程度上(shàng)得到(dào)了(le／liǎo)極大(dà)的(de)改善，整個(gè)醫藥行業内包括國(guó)家标準的(de)提高、從業人(rén)員規範意識的(de)提高等都在(zài)進行，因此從提升行業集中度的(de)角度來(lái)考慮，在(zài)藥品生産場地(dì / de)變更方面進行松綁，這(zhè)是(shì)一(yī / yì ／yí)個(gè)必然的(de)步驟。  

在(zài)這(zhè)種情況下，中國(guó)的(de)醫藥産業需要(yào / yāo)往前邁一(yī / yì ／yí)步，從一(yī / yì ／yí)個(gè)資源分散、經營無序的(de)狀态，邁向高質量層次經營、業态集中的(de)市場環境。值得注意的(de)是(shì)，CFDA還明确了(le／liǎo)此次《規定》設計的(de)簡化程序的(de)幾個(gè)體現方面，其中排在(zài)***位的(de)，就(jiù)是(shì)“不(bù)再要(yào / yāo)求藥品技術轉讓的(de)轉出(chū)食品藥品監管部門出(chū)具審核意見。”  

要(yào / yāo)知道(dào)，這(zhè)對于(yú)新藥技術與生産技術的(de)轉讓無疑是(shì)一(yī / yì ／yí)個(gè)極大(dà)的(de)松綁。省去轉出(chū)省的(de)審核意見，意味着地(dì / de)方保護的(de)減少。而(ér)此次還同時(shí)規定，“不(bù)再區分新藥技術轉讓與生産技術轉讓”，則更是(shì)在(zài)促進文号的(de)流通上(shàng)加了(le／liǎo)一(yī / yì ／yí)個(gè)助力。在(zài)此前，新藥技術轉讓與生産技術轉讓還是(shì)有着一(yī / yì ／yí)定的(de)區别，新藥技術轉讓的(de)***與條件都比較多，但歸根結底其實還是(shì)文号的(de)轉讓。如今國(guó)家将此兩者視爲(wéi / wèi)同一(yī / yì ／yí)種情形，或許意味着，藥品生産文号在(zài)企業間的(de)轉移口子(zǐ)已經打開。  

但與此同時(shí)，質量這(zhè)條紅線仍然并未得以(yǐ)放松。一(yī / yì ／yí)方面體現是(shì)，此次規定按照變更的(de)影響程度不(bù)同劃分了(le／liǎo)等級，其中重大(dà)變更仍然需要(yào / yāo)經CFDA相關部門批準同意後方可進行。而(ér)其次，文件也(yě)突出(chū)強調了(le／liǎo)責任主體的(de)重要(yào / yāo)性，即規定藥品上(shàng)市許可持有人(rén)、藥品生産企業爲(wéi / wèi)藥品生産場地(dì / de)變更的(de)責任主體，應當對生産場地(dì / de)變更的(de)必要(yào / yāo)性及風險進行科學、合理的(de)評估，并按照相關技術指導原則的(de)要(yào / yāo)求，對變更前後藥品質量進行全面分析和(hé / huò)研究驗證。而(ér)在(zài)研究驗證過程中，變更前後藥品質量的(de)一(yī / yì ／yí)緻性則是(shì)被重點關注的(de)内容。